Un tempo essa costituiva un tutt'uno con il convento dei Padri minori osservanti di San Francesco e dal 1602 dei Padri riformati della provincia di Milano. I lavori per la realizzazione di Santa Maria degli Angeli iniziarono il 14 febbraio 1499 e terminarono l'anno seguente.
Tuttavia, per ragioni diverse, la sua consacrazione avvenne soltanto nel 1515. Il convento si legava alla chiesa, a sud e a sud-ovest, formando una massa compatta e chiusa all'esterno, rotta soltanto dalle finestrelle delle celle e da un arioso chiostro con eleganti capitelli.
Rinnovata e restaurata tra il 1929 e il 1930, Santa Maria degli Angeli e il complesso conventuale in particolare hanno subito una serie di trasformazioni e modifiche nel corso dei secoli. La più importante è stata certo quella durante la seconda metà dell'Ottocento, quando accanto alla chiesa venne eretto l'Hôtel du Parc dei fratelli Ciani che chiuse le finestre della Chiesa sul lato sinistro.